Депакин в терапии эпилепсии у детей и подростков

В.И. Гузева, М.Ю. Фомина, Д.Д. Коростовцев, В.В. Гузева, О.В. Гузева

Depakine in the therapy of epilepsy in children and adolescents

V.I. Guzeva, M.YU. Fomina, D.D. Korostovtsev, V.V. Guzeva, O.V. Guzeva

Государственная педиатрическая медицинская академия, Санкт-Петербург

В статье приводятся результаты собственных наблюдений 642 паииентов в возрасте от 2 мес до 18 лет, получавших различные формы депакина в период с 2000 по 2006 г., а также анализ применения инъекционной формы депакина у 14 детей. Оиенивалось применение препарата в моно- и политерапии. Всем больным проводились ЭЭГ в динамике, МРТ головного мозга, а по показаниям мониторирование уровня кониентраиии вальпроата в плазме крови и длительный видеоЭЭГ-мониторинг. Наиболее значимый терапевтический эффект получен при лечении идиопатических парииальных эпилепсий. Полное прекращение приступов отмечено у 71% больных этой группы. Лечение идиопатических генерализованных форм эпилепсии привело к стойкой ремиссии у 64% паииентов. У 23% больных с симптоматическими парииальными эпилепсиями достигнута 100% эффективность при монотерапии депакином. Сделан вывод, что депакин высокоэффективен и хорошо переносится большинством паииентов. По результатам исследования, депакин рекомендуется как препарат выбора при всех вариантах эпилепсии у детей и подростков, а применение инъекционной формы эффективно для купирования эпилептического статуса.

Ключевые слова: эпилепсия, клинические формы, лечение, монотерапия, политерапия, лепакин.

The study included 642 patients, aged from 2 months to 18 years, who received different forms of depakine during the period from 2000 to 2006. Also the treatment with injection form of depakine was analyzed in 14 children. The drug was assessed in mono- and polytherapy. All patients underwent online EEG and MRI monitoring of the brain. Video EEG monitoring was conducted according to plasma concentration level of valproate. The best therapeutic effect was found for idiopathic partial epilepsy. The complete stopping of seizures was observed in 71% of patients from this group. The treatment of idiopathic generalized forms of epilepsy led to stable remission in 64%. In 23% of patients with symptomatic partial epilepsy, 100% efficacy of depakine in the monotherapy was achieved. It has been suggested that depakine is highly effective and tolerable for most of the patients and can be recommended as a drug of choice for all forms of epilepsy in children and adolescents. The use of injection form is effective for stopping of epileptic status.

Key words: clinical forms of epilepsy, treatment, monotherapy, polytherapy, depakine.

Создание и поиск наиболее эффективных и наименее токсичных лекарственных средств, максимально приближенных к «идеальному противоэпилептическому препарату», а также подбор индивидуальных схем приема, являются одной из основных задач современной медицины. На базе кафедры нервных болезней Санкт-Петербургской государственной педиатрической медицинской академии имеется опыт назначения всех доступных для применения в Российской Федерации противоэпилептических препаратов (ПЭП). Одним из наиболее часто используемых и эффективных является депакин [1, 2].

Материал и методы

C 2000 по 2006 г. были обследованы 642 пациента (343 мальчика и 299 девочек в возрасте от 2 мес до 18 лет), получавших депакин хроно, депакин энтерик или депакин сироп. 521 пациент проживал в Санкт-Петербурге, 12 — в других населенных пунктах Северо-Западного региона. Еще 14 больных, которым назначали инъекционную форму депакина, были выделены в отдельную группу. Всем обследованным проводилось клинико-анамнестическое исследование, электроэнцефалография (ЭЭГ) в динамике, магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга, биохимические исследования, в том числе по показаниям лекарственный мониторинг. При необходимости осуществлялся длительный видеоЭЭГ-мониторинг.

Результаты

Монотерапия депакином различных форм эпилепсии

Монотерапия депакином проводилась 383 пациентам. Структура основных диагнозов с распределением по полу больных, получавших монотерапию депакином, представлена в табл. 1.

Таблица 1. Основные диагнозы и распределение пo полу больных, получавших монотерапию

При монотерапии препарат назначали из расчета 20—60 мг/кг в сутки в 1 прием (депакин хроно) или в 3—4 приема (энтерик и сироп). При анализе результатов проводимой терапии учитывалось прекращение или урежение приступов, данные ЭЭГ и видеоЭЭГ, нежелательные эффекты.

Монотерапия депакином применена у 52 больных с идиопатическими парциальными эпилепсиями. 100% эффективность с полным купированием приступов достигнута у 42 пациентов: у 28 — с роландической эпилепсией, у 3 — с синдромом Панайотопулоса и у 11 — с синдромом Гасто. Эффективные дозы депакина при лечении идиопатических парциальных форм эпилепсии составили 20—30 мг/кг в сутки и были наименьшими при роландической эпилепсии. Из 42 больных препарат назначен в качестве инициальной терапии у 25 детей, вместо другого ПЭП — в 17 случаях. Причем из данных 17 случаев у 11 больных депакин применен вместо карбамазепина, у 4 — вместо барбитуратов, у 1 — вместо ламотриджина и у 1 — вместо топирамата. У 5 детей с подтвержденным диагнозом роландической эпилепсии депакин оказался недостаточно эффективен или отменен в связи с нежелательными явлениями (стойкая тромбоцитопения, выраженная алопеция и тремор) и был назначен топирамат, что привело к исчезновению приступов. Таким образом, при роландической эпилепсии мы считаем целесообразным использование депакина и топирамата как препаратов первого выбора, назначение которых приводит к полному купированию приступов практически в 100% случаев. При доброкачественных затылочных эпилепсиях с ранним и поздним дебютом не удалось добиться исчезновения приступов лишь у 2 пациентов с синдромом Панайотопулоса и у 3 — с синдромом Гасто. У этих пациентов отмечалось урежение приступов на 50% и более при приеме депакина в дозе до 30 мг/кг в сутки. Дальнейшее увеличение дозы существенного эффекта не оказало, а у 1 больного с синдромом Панайотопулоса развились явления гепатоза (повышение уровня АЛТ в крови, увеличение размеров печени), препарат был отменен. Полное купирование приступов достигнуто у 2 больных с семейной височной эпилепсией и у 3 пациентов с аутосомно-доминантной лобной эпилепсией с ночными приступами, причем во всех случаях препарат назначен пациентам вместо ранее неэффективной терапии.

По данным МРТ головного мозга, патологических изменений у всех больных с идиопатическими парциальными формами эпилепсии не выявлено. Всем пациентам из группы доброкачественных парциальных эпилепсий проводилось исследование ЭЭГ в динамике. Патологические паттерны ЭЭГ после полного купирования приступов сохранялись у 18 человек с идиопатическими парциальными эпилепсиями. Изменения на ЭЭГ носили региональный характер и были типичными — так называемые доброкачественные эпилептиформные нарушения детства (ДЭНД) [4]. У 20 больных, первоначально имевших феномен вторичной билатеральной синхронизации эпилептиформной активности на ЭЭГ, в период лечения депакином данный феномен регрессировал. Восьми пациентам с роландической эпилепсией с незначительно выраженными когнитивными нарушениями и проявлениями гиперактивности выполнялось исследование ЭЭГ и/или видеоЭЭГ-мониторинг во время ночного сна. Ни у одного больного на фоне лечения не выявлено признаков эпилептического статуса или продолженной эпилептиформной активности во время сна на ЭЭГ. В динамике ни у одного пациента из тех, у которых изначально депакин оказался высокоэффективен и отсутствовали побочные действия, не выявлено нежелательных эффектов, которые могли бы повлечь за собой снижение подобранной индивидуальной дозы или отмену препарата.

Монотерапия депакином назначена 68 пациентам с симптоматическими и криптогенными парциальными эпилепсиями в качестве инициальной и 20 больным — вместо ранее неэффективного лечения другим ПЭП. Инициальное назначение депакина в монотерапии предпринято при симптоматических и криптогенных лобных эпилепсиях в 38 случаях, при симптоматических и криптогенных височных эпилепсиях — в 18, при симптоматической и криптогенной затылочной эпилепсии — в 12. В дальнейшем вследствие «недостаточной эффективности» депакина в максимально переносимых дозах монотерапия заменена на политерапию (сочетание депакина с другим ПЭП) у 8 больных с симптоматическими и криптогенными лобными эпилепсиями, у 3 — с симптоматическими и криптогенными височными эпилепсиями, у 2 — с симптоматической и криптогенной затылочной эпилепсией. «Недостаточной эффективностью» считали все случаи, когда при приеме депакина в максимально переносимой дозе полного купирования припадков добиться не удалось. Данная группа рассмотрена в разделе статьи, где оценена эффективность политерапии депакином в сочетании с другим ПЭП. Вследствие «неэффективности» (снижение частоты приступов менее чем на 50% или отсутствие их урежения), депакин отменен у 12 детей с парциальными симптоматическими эпилепсиями, из них 6 — с лобными формами, 4 — с височной эпилепсией, 2 — с затылочной. Вследствие плохой переносимости препарат отменен и заменен на другой ПЭП в 8 случаях симптоматических парциальных эпилепсий. Плохая переносимость констатирована при развитии заторможенности, снижении памяти и внимания, признаков вальпроевой энцефалопатии (2 пациента), стойкой тромбоцитопении (1), алопеции (1), гепатотоксических проявлений (1), поликистозе яичников и нарушении менструации (2), сочетании нежелательных эффектов (1).

В результате длительная эффективная инициальная монотерапия депакином назначена и с успехом проведена 35 больным с различными симптоматическими и криптогенными парциальными эпилепсиями: 21 пациенту с симптоматическими и криптогенными лобными эпилепсиями, 9 — с симптоматическими и криптогенными височными эпилепсиями, 5 — с симптоматической и криптогенной затылочной эпилепсией. Достигнуто полное купирование приступов. Дозы препарата составили 30—60 мг/кг в сутки. Предпочтение отдавалось депакину хроно, который назначался пациентам в возрасте старше 5 лет.

Монотерапия депакином также проводилась и оказалась эффективной у некоторых больных с симптоматическими парциальными эпилепсиями, которым данное лекарственное средство назначено вместо ранее неэффективного. Эту группу составили 20 пациентов: 14 — с симптоматическими и криптогенными лобными эпилепсиями, 4 — с височными эпилепсиями, 2 — с затылочной эпилепсией. Полное прекращение приступов при монотерапии депакином достигнуто у 55 из 88 пациентов с симптоматическими и криптогенными парциальными эпилепсиями.

Всем 88 пациентам с парциальными симптоматическими и криптогенными эпилепсиями, получавшим монотерапию, проведено МРТ головного мозга: патологические изменения головного мозга выявлены у 61 больного (фокальные кортикальные дисгенезии — у 22 пациентов, пороки развития головного мозга — у 9, признаки мезиального темпорального склероза — у 14, выраженные расширения субарахноидальных пространств с формированием «гидроцефалии» ex vacuo — у 11, другие — у 5). По данным ЭЭГ, при симптоматических и криптогенных парциальных эпилепсиях до назначения депакина в 39 случаях регистрировался феномен вторичной билатеральной синхронизации эпилептиформной активности. В процессе лечения депакином он регрессировал у 30 больных, у 9 пациентов полного регресса вторичной билатеральной синхронизации при монотерапии добиться не удалось. Региональная эпилептиформная активность сохранялась в процессе лечения у 25 человек, при этом приступы отсутствовали, что подтверждено данными длительного видеоЭЭГ-мониторинга. В данной группе, несмотря на сохраняющиеся изменения на ЭЭГ, доза после прекращения приступов не корректировалась.

Монотерапия депакином с успехом проведена большинству пациентов с идиопатическими генерализованными эпилепсиями (ИГЭ) — 188 больных. Дозы препарата при ИГЭ, согласно рекомендациям [3], составили 20—40 мг/кг в сутки. В основном использовали депакин хроно. В связи с нежелательными эффектами препарат отменен только в небольшом проценте случаев, варианты нежелательных явлений не отличались от таковых при других формах эпилепсии. С осторожностью назначали вальпроат девочкам пубертатного возраста, что и обусловливает меньшее количество пациенток, получавших депакин, с диагнозами юношеской миоклонической эпилепсии, юношеской абсансной эпилепсии, идиопатической генерализованной фотосенситивной эпилепсии и с grand mal во сне. Отмена депакина и замена на другие ПЭП в связи с нежелательными эффектами произведена у 25 больных. Переход к политерапии в динамике осуществлен у 27 пациентов с ИГЭ, в основном с абсансными формами эпилепсии, чаще всего в сочетании депакин+суксилеп. У всех 27 больных при инициальном назначении монотерапии депакином в максимально переносимых дозах достигнуто урежение приступов на 75% и более, однако для полного прекращения припадков пришлось вводить дополнительное лекарственное средство. Данная группа рассмотрена ниже.

По результатам МРТ головного мозга у больных с ИГЭ специфических патологических изменений не выявлено. На ЭЭГ у всех пациентов данной группы зарегистрированы первично-генерализованные паттерны, характерные для различных форм ИГЭ. На фоне терапии депакином добивались исчезновения генерализованной эпилептиформной активности, при этом во всех случаях успешного лечения не возникло необходимости увеличивать дозу вальпроата более чем до 40 мг/кг в сутки.

При синдроме Ландау—Клеффнера монотерапия депакином назначена 6 пациентам. Дозы депакина составили 30—50 мг/кг в сутки. В 2 случаях отмечено исчезновение эпилептических приступов, положительная динамика речевого развития, умеренный регресс нарушений поведения. В остальных случаях, помимо терапии депакином, проводился курс синактен депо, после которого эпилептические приступы прекратились. В 4 случаях полностью купирована эпилептиформная активность на ЭЭГ.

Единственной симптоматической (криптогенной) генерализованной эпилепсией, при которой с помощью монотерапии в ряде случаев удалось добиться полного купирования приступов, явился синдром Веста. При синдроме Веста успешная монотерапия депакином проведена 11 пациентам в дозах 35—70 мг/кг в сутки. Во всех остальных случаях, когда эффективность депакина при приеме в дозах, превышающих 70 мг/кг в сутки, оказывалась недостаточной, применялась политерапия с депакином в качестве базового препарата (79 больных, данные о которых представлены ниже).

Монотерапия депакином применена и оказалась эффективной в 15 случаях «неуточненных форм эпилепсии». Данный диагноз выставлен пациентам из «социально неблагополучных условий», у которых наличие эпилепсии сомнений не вызывало, но в связи с отсутствием четких данных анамнеза, описания
приступов, специфических изменений на ЭЭГ в момент обращения форму эпилепсии уточнить не удалось. Монотерапия депакином проведена 7 пациентам с диагнозом однократного эпилептического приступа, имевшим основания для назначения ПЭП: судорожный приступ длился более 20 мин, отмечены выраженные интериктальные изменения на ЭЭГ. Повторных приступов ни у одного больного после назначения депакина не отмечено. Доза лекарственного средства при неуточненной форме эпилепсии и однократном приступе составила 20—35 мг/кг в сутки. Депакин в сиропе назначен 11 пациентам с осложненными фебрильными судорогами. Все больные из данной группы имели региональные, эпилептиформные изменения на ЭЭГ и/или очаговые патологические изменения головного мозга по данным МРТ. Во всех указанных случаях депакин назначен в дозах 20—30 мг/кг в сутки. Катамнез у этих больных прослежен на протяжении 2—5 лет после назначения депакина. С момента начала приема препарата ни у одного больного приступы не повторялись. У 8 больных из 11 препарат отменен. Значимых нежелательных эффектов, которые могли привести к отмене лекарственного средства, во время лечения не отмечено.

Максимальный процент полного купирования приступов достигнут при идиопатических эпилепсиях как генерализованных (64%), так и парциальных (71%). У 23% всех пациентов с симптоматическими парциальными эпилепсиями достигнута 100% эффективность при монотерапии депакином, при этом в целом отмечена хорошая переносимость препарата. Наилучшие результаты в этой группе получены при лечении форм с лобной локализацией очага.

Политерапия с использованием депакина различных форм эпилепсии

Политерапия назначена 259 детям и подросткам с эпилепсией. Сочетание депакина с другими ПЭП использовано в основном при симптоматических парциальных и генерализованных эпилепсиях, а также в некоторых случаях ИГЭ. Данные о структуре форм эпилепсии и количестве пациентов, распределение их по полу представлены в табл. 2.

Таблица 2. Основные диагнозы и распределение по полу больных, получавших политерапию

При идиопатических парциальных эпилепсиях политерапия не использовалась.

При симптоматических и криптогенных парциальных формах эпилепсии политерапия назначена 98 пациентам. Наиболее эффективными комбинациями при политерапии явились: депакин+карбамазепин, депакин+топирамат, депакин+ламотриджин. В 2 случаях височной эпилепсии и у 1 больного с лобной формой хороший эффект отмечен при сочетании депакин+кеппра. Благодаря назначению перечисленных комбинаций приступы полностью купированы у 38 больных с лобными эпилепсиями, у 19 — с височными (из них 11 с медиальной и 8 с латеральной височной эпилепсией), у 9 — с затылочной. Назначение комбинации депакин+барбитурат позволило купировать приступы у 4 пациентов с лобной эпилепсией, у 5 — с височной, у 1 — с затылочной формой. В одном случае височной эпилепсии приступы купированы при назначении депакина с клоназепамом. В результате 100% эффективность достигнута при политерапии с использованием депакина у 42 пациентов с лобными эпилепсиями, у 25 — с височными, у 10 — с затылочной. В остальных случаях удалось добиться снижения частоты приступов на 25—75%. При политерапии всем больным проводился тщательный контроль нежелательных явлений, мониторинг концентрации препаратов в крови. Во многих случаях «недостаточная эффективность» той или иной комбинации обусловлена плохой переносимостью, особенно это касается сочетания депакина с барбитуратами и карбамазепином. При этом наблюдался хороший эффект в отношении приступов, но увеличение дозы до полного их купирования на определенном этапе титрования оказывалось невозможным из-за плохой переносимости. Причем при политерапии уменьшение скорости наращивания дозы даже в 2—4 раза, как правило, не приводило к исчезновению таких нежелательных эффектов, как сонливость, снижение памяти и внимания, заторможенность, головокружение.

При ИГЭ политерапия назначена 28 больным. При абсансных формах наиболее эффективной явилась комбинация депакин+этосукцимид. При юношеской миоклонической — сочетание депакин+топирамат, депакин+кеппра. При эпилепсии с grand mal во сне — депакин+топирамат, депакин+карбамазепин и депакин+кеппра. В результате у 22 пациентов с ИГЭ политерапия позволила полностью купировать приступы. В 6 случаях все попытки проведения политерапии оказались малоэффективными в связи с непереносимостью использованных комбинаций, этим больным продолжается подбор ПЭП. Важно, что все 28 больных имели подтвержденный диагноз ИГЭ, и монотерапия различными ПЭП, предшествовавшая политерапии, у них была недостаточно эффективна или отмечалась плохая переносимость высоких, предположительно эффективных доз депакина в монотерапии.
Мы наблюдали 79 детей с синдромом Веста и 35 с синдромом Леннокса—Гасто, которым назначена политерапия с включением депакина. Учитывая малый возраст пациентов (от 3 мес до 5 лет) в лечении больных этой группы в основном использовался депакин в сиропе. При синдроме Веста назначение политерапии позволило избавиться от приступов в 20 (26%) случаях. Наиболее эффективными были комбинации депакин+ламотриджин, депакин+бензодиазепин, что согласуется с данными литературы [5]. При применении этих 2 сочетаний приступы купированы у 17 из 24 пациентов. Эффективно использование депакина с топираматом (4 случая полного купирования приступов), депакина с этосукцимидом (2 случая), депакина с топираматом и бензодиазепином (1 случай). Использование барбитуратов в комбинации с депакином в максимально переносимых дозах при синдроме Веста в наших наблюдениях позволило лишь уменьшить частоту приступов, но ни в одном случае не привело к полному их исчезновению. У 7 детей с синдромом Леннокса—Гасто приступы удалось купировать при сочетании депакина с ламотриджином или топираматом, еще у 2 — при добавлении к этим комбинациям бензодиазепина. Помимо назначения базовой терапии в виде перечисленных сочетаний ПЭП, 15 больным с синдромом Веста и 5 с синдромом Леннокса—Гасто на начальном этапе заболевания проведен курс синактена депо. Отмечена прямая корреляция динамики психомоторного, речевого развития и исчезновения приступов у всех пациентов этой группы.

При синдроме Ландау—Клеффнера депакин в политерапии назначен 10 пациентам. Использовались комбинации депакин+топирамат, депакин+ламотриджин, депакин+бензодиазепин. В 7 случаях отмечено исчезновение эпилептических приступов, у всех пациентов положительная динамика психоречевого развития, регресс нарушений поведения. В 6 случаях из 10 купирована эпилептиформная активность на ЭЭГ.

При ИГЭ и парциальных симптоматических эпилепсиях в результате проведения политерапии с назначением депакина достигнута примерно одинаково высокая эффективность (69 и 67% соответственно). При синдромах Веста и Леннокса—Гасто даже при использовании политерапии в высоких дозах добиться полного купирования приступов оказалось возможным не более чем в 26% случаев с учетом проведенного курса синактен депо.

Отдельную группу составили 14 пациентов в возрасте старше 2 лет, у которых применялась инъекционная форма депакина. Все больные находились в реанимационном отделении; 9 из них в возрасте от 2 до 13 лет получали терапию по поводу развившегося у них эпилептического статуса, осложнившего течение эпилепсии, из них у 2 статус явился дебютом заболевания, у 3 развился вследствие нарушения режима приема ПЭП. У 5 пациентов депакин применялся для купирования приступов, развившихся в остром периоде черепно-мозговой травмы. Доза инъекционного депакина соответствовала суточной дозе применяемого пациентом препарата вальпроевой кислоты, в 2 случаях дебюта эпилепсии — 20 мг/кг. Для купирования приступов, возникших на фоне травматического повреждения мозга, доза депакина составила 25—30 мг/кг. Высокая эффективность препарата отмечена у 12 из 14 пациентов. Отсутствие эффекта отмечено у 1 больного в остром периоде черепно-мозговой травмы. Нежелательный эффект развился у 1 пациента в виде значительного повышения уровня трансаминаз.

Заключение

Депакин является препаратом выбора при всех формах эпилепсии у детей и подростков. Разнообразие вариантов выпуска позволяет назначать его в любых возрастных группах. Препарат высокоэффективен не только при идиопатических формах, но и при лечении симптоматических парциальных и генерализованных эпилепсий, эпилептических энцефалопатий. Инъекционная форма высокоэффективна для купирования эпилептического статуса. Назначение депакина как в монотерапии, так и в составе политерапии позволяет контролировать приступы у большинства больных эпилепсией.

Литература

Гузева В.И. Руководство по детской неврологии. Ст-Петербург: Фолиант 2004.
Гузева В.И., Шарф М.Я. Основные принципы медикаментозной терапии эпилепсии у детей. Нейрохирургия и неврология детского возраста 2004; 1: 4: 68—83.
Карлов В.А. Эпилепсия. М 1990; 336.
Мухин К.Ю., Петрухин А.С., Глухова Л.Ю. Эпилепсия. Атлас электро-клинической диагностики. М 2004.
Gopaul S.V., Farrel K, Abbott F.S. The effects of age and polytherapy, risk factors of valproic acid (VPA) hepatotoxicity, on the excretion, of thiol conjuugater of (E)-2,4-diene VPA in patients with epilepsy on VPA. Epilepsia 2003; 44: 3: 322—328.

Журнал неврологии и психиатрии, 8, 2007, стр.34-39

Внимание!

Информация, представленная на данном сайте, не должна использоваться для самостоятельной диагностики и лечения и не может служить заменой очной консультации врача. Имеются противопоказания. Проконсультируйся с врачом.

Об условиях использования этой страницы