Тормозные и возбудительные взаимодействия нейронов и патофизиология эпилептогенеза :: Эпилепсия патофизиология

Тормозные и возбудительные взаимодействия нейронов и патофизиология эпилептогенеза

Тело, дендриты и аксоны нейрона ограничены оболочкой, называемой мембраной. Она состоит из белковых, липидных и углеводных соединений, выполняющих функции изоляции внутриклеточного вещества от окружающего пространства, электрических, биохимических функций, обеспечивающих избирательное пропускание ионов. Энергия обмена веществ направляет ток ионов через каналы мембраны и поддерживает разности потенциалов покоя между экстраклеточным и внутриклеточым пространством в 70-90 мВ. При этом внутренняя среда клетки заряжена отрицательно. Основные ионы, определяющие разность потенциалов: К+, Na+, NH4+, Ca2+, Cl- и некоторые другие. Эта разность называется потенциалом покоя, на фоне которого развиваются возбудительные и тормозные процессы.

Возбуждение или торможение нейрона в норме возникает вследствие воздействий других нейронов через синапсы — места контактов нейронов. При их разнообразии все они имеют общий план строения и состоят из синаптической бляшки (расширение окончания аксона), синаптической щели и постсинаптической мембраны.

В синаптической бляшке находятся везикулы (пузырьки) химического вещества, передающего сообщение от одной нервной клетки к другой. Эти вещества называются нейротрансмиттерами. В период возбуждения к нервному окончанию аксона везикулы синаптической бляшки разрываются, и нейротрансмиттер выбрасывается в синаптическую щель. Нейротрансмиттер, достигая постсинаптической мембраны нейрона, вызывает его возбуждение или торможение. В настоящее время известно большое количество веществ, являющихся нейротрансмиттерами или обладающих такими свойствами. Особое значение имеют возбудительные нейротрансмиттеры — глютамат и аспартат, играющие важную роль в передаче эпилептического возбуждения. В качестве тормозного нейротрансмиттера, например, в хвостатом ядре выступает допамин. Тормозным нейротрансмиттером является также гамма-аминомасляная кислота (ГАМК). Нейротрансмиттерами, играющими роль в передаче возбуждения или торможения в зависимости от типа нейронов, являются также адреналин и норадреналин, серотонин и, по-видимому, многие другие вещества. Как уже указывалось, нейротрансмиттеры осуществляют передачу возбуждения или торможения, воздействуя на постсинаптическую мембрану нейрона. Постсинаптическая мембрана — это участок мембраны нейрона, находящийся непосредственно под синаптической бляшкой. Этот участок имеет особое строение и обладает особыми химическими свойствами. Часто мембрана на этом участке собрана в многочисленные складки, что, по-видимому, создает условия для более массивного контакта с нейротрансмиттером. Кроме того, в этой области мембрана в сотни тысяч раз более чувствительна к воздействию трансмиттера, чем на других участках.

Одиночное возбуждающее синаптическое воздействие в большинстве случаев не вызывает возбуждения всего нейрона и распространения по аксону, а сопровождается только местными изменениями состояния мембраны. Оно облегчает возможность передачи его через этот нейрон к другим нейронам. Торможение же затрудняет такую передачу и "запирает" нейрон для передачи возбуждения.

Под влиянием нейротрансмиттера в рецепторных системах постсинаптической мембраны возникает ряд химических преобразований, которые изменяют проницаемость мембраны для ионов. В результате этого ионы натрия начинают поступать внутрь клетки, а ионы калия — в экстраклеточное пространство. И тогда разность потенциалов между внутри- и внеклеточным пространством уменьшается, т.е. происходит деполяризация мембраны нейрона. Если не последовало дополнительного возбуждающего воздействия, мембрана вскоре приобретает свое исходное состояние и потенциал ее возвращается к уровню покоя. Такие отклонения потенциала имеют относительно небольшую амплитуду (порядка единиц мВ) и сравнительно большую длительность (до десятков и сотен миллисекунд). Если возбуждающие воздействия следуют через синапс с короткими интервалами или на нейрон поступают одновременно от нескольких синапсов, то возбуждающее воздействие суммируется. Деполяризация в этом случае оказывается пропорционально большей. Это приближает уровень возбуждения нейрона к состоянию, когда им будет генерирован потенциал действия, распространяющийся по аксону к другим нервным клеткам.

Тормозные нейротрансмиттеры изменяют состояние мембраны таким образом, что разница концентрации положительно заряженных ионов между сторонами мембраны становится больше, т. е. происходит гиперполяризация мембраны. В естественных условиях уровень отклонения потенциала определяется комбинацией возбуждающих и тормозящих синаптических влияний на нейрон. В случае преобладания возбуждающих влияний происходит сдвиг потенциала от уровня покоя в сторону позитивности, а в период преобладания тормозных влияний — в сторону негативности.

При достижении деполяризацией определенного критического уровня, называемого порогом нейрона, возникает качественное изменение проницаемости мембраны таким образом, что выход калия во внеклеточное пространство и проникновение натрия внутрь клетки резко активируются и приобретают свойства самоподдерживающегося процесса, распространяющегося на соседние участки мембраны нейрона. Возникает кратковременная инверсия потенциала мембраны, в результате чего внутренняя среда на короткое время оказывается заряженной положительно по отношению к внешней. При внутриклеточном расположении регистрирующего электрода это изменение потенциала характеризуется высокоамплитудным отклонением положительной полярности и носит название спайк (от англ. spike — пик, острие) за его заостренную форму. Спайк имеет амплитуду порядка десятков мВ и состоит из: быстрого позитивного отклонения, длящегося около 0,5 мс; быстрой реполяризации (возвращения потенциала почти до изоэлектрической линии) до 1 мс; нескольких более медленных низкоамплитудных колебаний около уровня потенциала покоя, называемых медленной реполяризацией и следовой гиперполяризацией. Этот потенциал носит название потенциал действия нейрона (смотри рисунок).

Мембранный потенциал

Потенциал действия с большой скоростью распространяется по аксону и передает возбуждение другим нервным клеткам.

Градуальные электрические реакции деполяризации и гиперполяризации под влиянием синаптических нейротрансмиттеров присущи в основном дендритам и называются постсинаптическими потенциалами (ПСП). Соответственно ПСП, возникающие в ответ на приход к нейрону спайковых потенциалов по возбуждающим афферентным путям, называются возбуждающими постсинаптическими потециалами (ВПСП), а по тормозящим — тормозными постсинаптическими потециалами (ТПСП). В отличие от спайка ПСП возникают в большинстве случаев, независимо от уровня поляризации мембраны, и имеют различную амплитуду в зависимости от объема афферентной посылки, пришедшей к нейрону и его дендритам. Все эти свойства обеспечивают возможность суммации градуальных потенциалов во времени и пространстве, отображающей интегративную деятельность нейрона. Именно процессы суммации ТПСП и ВПСП определяют уровень деполяризации нейрона и, соответственно, вероятность генерации нейроном спайка, т.е. передачи накопленной информации другим нейронам.

Следовательно, электрическая активность мозга отображает градуальные колебания соматодендритных потенциалов, соответствующих ВПСП, ТПСП и отчасти потенциалов действия. В случае значительной временной синхронизации активности нейронов, это реализуется в повышении амплитуды суммарных потенциалов и увеличении когерентности между элементарными и суммарными процессами, что особенно характерно для электрической активности мозга при эпилепсии.

В стволе, диэнцефальной и лимбической системах имеются ядра, активация которых приводит к глобальному изменению уровня функциональной активности практически всего мозга. Среди этих систем выделяют, так называемые, восходящие активирующие системы, расположенные на уровне ретикулярной формации среднего и в преоптических ядрах переднего мозга и подавляющие, или тормозящие, сомногенные системы, расположенные, главным образом, в неспецифических таламических ядрах, в нижних отделах моста и продолговатом мозге. Они имеют ретикулярную организацию их подкорковых механизмов, тесную связь между гомологичными структурами двух полушарий через поперечные спайки мозга и диффузные, двусторонние корковые проекции. Такая общая организация способствует тому, что локальная активация части неспецифической подкорковой системы, благодаря ее сетевидному строению, приводит к вовлечению в процесс всей системы и к практически одновременному распространению ее влияний на весь мозг. Это определяет роль неспецифических срединных структур мозга в генерализации эпилептического процесса, а вовлечение в эпилептические разряды самих неспецифических систем объясняет механизмы нарушения сознания при эпилептических приступах.

Описанные выше межнейрональные взаимодействия непосредственно реализуются синаптическими нейротрансмиттерными системами. Хотя внешне, наблюдаемое поведение в большей части связано с возбудительными синаптическими взаимодействиями в организации интегративной активности мозга, структурировании информационных процессов и поведения, а также стабилизации уровня функциональной активности коры головного мозга важнейшая роль принадлежит тормозным синаптическим механизмам. Помимо охватывающих все уровни ЦНС, начиная от спинного мозга и кончая корой, мощно развитых систем коллатерального торможения, описаны специальные тормозные пути на уровне таламических ядер, подкорковых ганглиев, таламокортикальных систем, мозжечка, мозжечково-лимбических проекций. Особое значение придается ГАМК-эргическим тормозным системам, рассматриваемым как один из основных механизмов препятствия перехода мозга на эпилептический режим работы.

Эксперементальные данные свидетельствуют о том, что дисфункция рецепторов глутаминовой кислоты и ГАМК-эргических является одним из ключевых механизмов появления судорожной активности. Гиперстимуляция глутаматом, чувствительных к нему рецепторов через каскад Са-зависимых и Са- независимых механизмов приводит к деформации плазматической мембраны, соответственно и самих глутаматных рецепторов и нейронов в целом. Повреждения глутаматергических рецепторов приводит к образованию в больших концентрациях оксида азота (NO) — одного из нейрональных мессенджеров, который способствует образованию целого ряда высокотоксичных продуктов, являющихся причиной гибели нейронов. Разрушение нейронов приводит к дисбалансу между афферентным возбуждающим влиянием и недостаточным коллатеральным торможением с увеличением длительности ответа. Считается, что действие гамма-аминомасляной кислоты заключается в осуществлении контроля ионофоры (канала проводимости) для ионов хлорида, который возникает во время деполяризации мембраны для дальнейшего формирования ионно-электролитного равновесия (потенциала покоя). В случае патологического увеличения пресинаптической деполяризации развивается синаптическая задержка, которая приводит к нарушению открывания ионных ворот и, следовательно, нарушается последующее выделение медиатора в пресинаптическую щель, так как ключевым событием для его выделения служит входящий ток Са. Выделенный ранее медиатор в пресинаптической щели подвергается дезактивации или гидролизу соответствующим ферментом или обратному захвату в пресинаптическое окончание, диффузии или захвату глиальными клетками. Угнетение ГАМК-эргических синапсов приводит к нарушению контроля ГАМК над ионно-электролитным равновесием с последующим формированием стойкого синаптического потенциала деполяризации, который нарушает синтез аминных пептидов или модуляторов. Следовательно, это приводит к вовлечению в патологический процесс генома клетки в результате воздействия на ядерную ДНК. Таким образом, формирование стойкой деполяризации приводит к нарастанию процесса эпилептизации нейронов как в очаге, так и на периферии.

Определенный уровень синхронизации систем мозга является необходимым условием его надежности. При дефектности тормозных механизмов на тот же объем афферентного притока мозговые системы реагируют синхронным ответом гораздо больших популяций нейронов, а в свою очередь генерируемые этими нейронами более массивные и синхронные залпы потенциалов действия обусловливают более массивные ответы нейронов последующих каскадов. Важнейшая роль здесь принадлежит неспецифическим лимбико-ретикулярным структурам, содержащим на всех уровнях ядра с активными тормозными механизмами и ГАМК-чувствительными рецепторами. Среди них в контроле тонических и клонических припадков важная роль отводится, черной субстанции ядрам мозжечка.